Im Vergleich zu anderen großen Primaten ist der Mensch über sein Leben hinweg einem deutlich höheren Krebsrisiko ausgesetzt. Man denke nur daran, dass von 971 nichtmenschlichen Primaten, die im Philadelphia Zoo zwischen 1901 und 1932 gestorben sind, nur 8 an einem Tumor litten. Das sei auf eine Mischung aus Lebensstil und längerer Lebensdauer zurückzuführen. Allerdings könnten auch einige genetische Mutationen, die sich während der menschlichen Evolution ereignet haben, die Anfälligkeit für Krebs erhöht haben.
Um die evolutionären Gründe für diesen Schwachpunkt des Homo sapiens zu beleuchten, führt das Comprehensive Cancer Center der UC Davis in Kalifornien eine neue Studie durch. Nach den Erkenntnissen der Forscher könnte eine kleine genetische Veränderung, die zur Vergrößerung des menschlichen Gehirns beigetragen hat, uns gleichzeitig anfälliger für Krebs im Vergleich zu Schimpansen und anderen nichtmenschlichen Primaten gemacht haben. „Die Studie – betonten die Forscher – zeigt, wie das Verständnis unserer evolutionären Geschichte neue Ansätze zur Behandlung von Krankheiten eröffnen könnte, die den modernen Menschen unverhältnismäßig treffen.“ Die Details der Forschung wurden in Nature Communications.
Was hat die Entwicklung des Gehirns mit dem erhöhten Krebsrisiko zu tun
Das menschliche Gehirn ist etwa dreimal so groß wie das der Schimpansen, und während seiner Entwicklung ist eine sorgfältige Regulierung des Zelltods (Apoptose) erforderlich, ein natürlicher und kontrollierter Prozess, der zur Vernichtung beschädigter oder nicht benötigter Zellen im Organismus führt. Entsprechend haben Forscher festgestellt, dass dieselbe genetische Mutation, die während der neuronalen Entwicklung Vorteile brachte, indem sie den vorzeitigen Zelltod im Hirngewebe verringerte, die Krebsabwehrzellen des Menschen weniger effektiv gegen feste Tumore macht als die der Schimpansen und anderer nichtmenschlicher Primaten.
Dies stellt einen klassischen evolutionären Kompromiss dar, bei dem genetische Veränderungen, die einem Merkmal Vorteile verschaffen, an anderer Stelle versteckte Kosten verursachen. „Ähnliche Muster – betonen die Forscher – wurden auch bei anderen krebsbezogenen Genen beobachtet, wie p53 und BRCA2, wo Variationen, die in bestimmten Kontexten Vorteile bringen, in anderen die Anfälligkeit für die Krankheit erhöhen.“
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Ein ungünstiger evolutionärer Kompromiss
Genauer gesagt haben Wissenschaftler herausgefunden, dass diese genetische Mutation, an der der Mensch beteiligt ist, das Immunprotein FasL anfällig gegenüber der Hemmung durch Plasmin macht, ein Enzym, das Tumoren verwendet, um sich im ganzen Körper auszubreiten. „Die evolutionäre Mutation in FasL könnte zur größeren Gehirngröße beim Menschen beigetragen haben — sagte Jogender Tushir-Singh, leitender Autor der Studie und außerordentlicher Professor am Department of Medical Microbiology and Immunology. — Aber im Krebszusammenhang war es ein nachteiliger Kompromiss, denn die Mutation ermöglicht einigen Tumoren, Teile unseres Immunsystems zu entwaffnen.“ Laut den Forschern hat diese genetische Veränderung zur neuronalen Entwicklung während der menschlichen Evolution beigetragen, aber einen unerwarteten Kostenfaktor: eine größere Anfälligkeit für Krebs beim modernen Menschen.
Wie Tumore diese Schwäche ausnutzen
Beim Menschen weist das Fas-Protein (das eine Schlüsselrolle in der Regulierung des Immunsystems und dem Auslösen des programmierten Zelltods der Tumorzellen spielt) eine strukturelle Schwäche auf, die aggressive Tumore ausnutzen können. Bei Tumoren wie dem dreifach-negativen Brustkrebs, dem Dickdarmkrebs und dem Eierstockkrebs können hohe Plasminaktivität die menschliche FasL wirksam neutralisieren, bevor es die Tumorzellen tötet. Dieses Mechanismus trägt dazu bei zu erklären, warum manche Immuntherapien gegen Bluttumoren wirksam sind, gegen feste Tumore jedoch oft nicht.
Der Test an Eierstockkrebszellen
Laut den Forschern könnte die Kombination aktueller Immuntherapien mit Plasmin-Inhibitoren oder speziell entwickelten Antikörpern, die das FasL-Protein schützen, die Immunantwort gegen feste Tumore stärken. Tatsächlich bestätigten Tests an Eierstockkrebszellen, die von Patientinnen abgeleitet wurden, dass Tumore mit hoher plasminischer Aktivität deutlich weniger empfindlich auf das menschliche FasL reagierten als die entsprechenden Primaten-Versionen. Durch die Hemmung der Plasminaktivität konnten die Forscher die Wirksamkeit der Immunzellen, die Krebszellen abtöten, wiederherstellen und den Tumor zum Schrumpfen bringen.
„Der Mensch hat eine deutlich höhere Krebsrate als Schimpansen und andere Primaten“, so Tushir-Singh. „Es gibt noch viel, was wir nicht wissen, und das wir von den Primaten lernen und auf die Verbesserung der Immuntherapien gegen Krebs beim Menschen anwenden können.“
Ein neues Therapieziel
Das Forscherteam hat auch gezeigt, dass Antikörper, die auf bestimmte Regionen des FasL-Proteins abzielen, es schützen können, vor der Zersetzung durch Plasmin, ohne seine antitumorale Funktion zu beeinträchtigen. In Studien an Mäusen haben diese schützenden Antikörper die Wirksamkeit der Immunzellen gegen plasminreiche Tumore erfolgreich wiederhergestellt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Messung der Plasmin-Werte in Tumoren helfen könnte, vorherzusagen, welche Patientinnen und Patienten von Kombinationstherapien profitieren könnten, die sowohl Immun-Checkpoint-Blockaden (Regulierer zentraler Prozesse des Immunsystems) als auch das Plasmins-System betreffen. „Ein wichtiger Schritt in Richtung Personalisierung und Verbesserung der Immuntherapie bei plasmin-positiven Tumoren, die bislang schwer zu behandeln waren“, schloss Tushir-Singh.
